Доступные лекарства от гепатита С

Жадность - убивает!

Даклавироцирл (Daclavirocyrl) инструкция к применению препарата

Название лекарственного средстваDaclavirocyrl

Даклавироцирл 60 мг, таблетки с пленочным покрытием

Качественный и количественный состав

Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит даклатасвира дигидрохлорид 65.92 мг (эквивалентно 60 мг даклатасвира)

Вспомогательные вещества с известным действием:

Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 174.08 мг лактозы

Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

Лекарственная форма

Таблетка с пленочным покрытием (таблетка).

Клинические данные

Показания к применению

Даклавироцирл показан в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения инфекции хронического гепатита С (ВГС) у взрослых (см. Разделы 4.2, 4.4 и 5.1). Специфическую активность генотипа ВГС см. В разделах 4.4 и 5.1.

Применение

Лечение препаратом должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Дозировка

Рекомендуемая доза - 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.

Даклавироцирл следует вводить в комбинации с другими лекарственными средствами. До начала терапии следует пересмотреть краткую характеристику других лекарственных средств, включенных в схему лечения.По схеме Даклавироцирл + софосбувир, данные о продолжительности лечения 12 недель имеются только по отношению к пациентам, ранее не получавших лечения, с инфекцией генотипа 1. По схеме Даклавироцирл + софосбувир с рибавирином или без него, данные имеющиеся по отношению к пациентам с прогрессирующим заболеванием печени (≥F3) без цирроза.

Доза рибавирина, при комбинировании с препаратом, корректируется по массе тела (1000 или 1200 мг у пациентов весом <75 кг или ≥75 кг, соответственно).

Модификация дозы, прерывания и прекращение

Модификация дозы для устранения побочных реакций не рекомендуется, если прерывание ввода компонентов в схеме не показано из-за побочных реакции, Даклавироцирл не следует вводить в виде монотерапии.

Не существует никаких правил прекращения вирусологического лечения, которые применялись к комбинации с софосбувир.

Прекращение лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения Даклавироцирлом, интерфероном-альфа и рибавирином

Пороговые значения РНК ВГС, которые обусловливают прекращение лечения (т.е. правила прекращения лечения), представленные в Таблице 2.

 

Доза препарата Даклавироцирл должна быть снижена до 30 мг один раз в сутки при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

 

Умеренные индукторы CYP3A4

Доза препарата должна быть увеличена до 90 мг один раз в сутки при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4.

Пропуск дозы

В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее, в течение 20 часов

установленного времени приема. Однако в случае пропуска дозы более чем на 20 часов ее следует пропустить и принять следующую дозу в установленное время.

Особые категории

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Корректировка дозы для пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Корректировка дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью А), умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью В) или тяжелой степени (≥10 баллов по шкале Чайлд -Пью С) не требуется.

Даклавироцирл не исследовали у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Даклавироцирл принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать, не разжевывая. Таблетку с пленочным покрытием не следует жевать или измельчать из-за неприятног вкуса активного вещества.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение с лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и транспортеру P-гликопротеина (P-gp) может привести к снижению влияния и потери эффективности препарата. Такие активные вещества включают фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и зверобой( Hypericum perforatum).

Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании

Даклавироцирл не следует вводить в виде монотерапии. Препарат следует вводить в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВГС.

Даклавироцирл содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Общие сведения

Безопасность и эффективность комбинации препарата Даклавироцирл и софосбувир оценивались в одном исследовании ограниченного размера, в которое не включались пациенты с циррозом печени. Дальнейшие клинические исследования этой комбинации продолжаются.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

 

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении препарата в сочетании с софосбувир и амиодароном, с другими препаратами, уменьшают частоту сердечных сокращений, или без них. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона ограничено клинической разработкой комбинации софосбувир плюс противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Эти явления являются потенциально опасными для жизни, поэтому амиодарон следует использовать у пациентов, принимающих Даклавироцирл и софосбувир, только если другие альтернативные антиаритмические средства не переносятся или противопоказаны.

Если одновременное применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется обеспечить тщательный контроль пациентов при начале применения препарата Даклавироцирл в сочетании с софосбувир. Пациенты с высоким риском брадиаритмии следует постоянно наблюдать в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен обеспечиваться пациентам, которые прекратили применение амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают принимать Даклавироцирл в сочетании с софосбувир.

Всех пациентов, получающих Даклавироцирл и софосбувир в сочетании с амиодароном, с другими препаратами, уменьшают частоту сердечных сокращений, или без них, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца. Им следует рекомендовать срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов.

Генотип-специфическая активность

Из-за ограниченного опыта использования софосбувир в комбинации препаратом у пациентов с инфекцией генотипа 1 и компенсированным циррозом печени, существует неопределенность относительно наиболее подходящего способа применения препарата Даклавироцирл (продолжительность, роль рибавирина) у таких пациентов.

Из-за ограничений в опорном исследовании остается много неопределенностей относительно наиболее эффективного способа применения препарата для лечения инфекции генотипов 2 и 3, а также по адаптации схем лечения в соответствии с важными факторами, которые потенциально влияют на вирусологический ответ.

Несмотря на отсутствие исследований у пациентов с инфекцией генотипа 4, ожидается, что комбинация препарата Даклавироцирл и софосбувир обеспечит аналогичную активность, что и при генотипе 1, на основании антивирусной активности in vitro и имеющихся клинических данных о применении препарата в комбинации с интерфероном и рибавирином.

Даклавироцирл не изучали у пациентов с генотипами 5 и 6, соответственно, никакие рекомендации по схеме лечения не предоставляются.

Декомпенсированное заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата при лечении инфекции гепатита С у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени не установлены.

Повторное лечение

Эффективность препарата в рамках повторного лечения пациентов, ранее получавших ингибитор NS5A не установлена.

Беременность и требования к контрацепции

Даклавироцирл не следует использовать во время беременности или у женщин детородного возраста, которые не используют средства контрацепции. Использование высокоэффективных средств контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения терапии препаратом.

При использовании препарата в комбинации с рибавирином применяются противопоказания и предупреждения для этого лекарственного средства. Значительные тератогенные и / или эмбироцидные эффекты были обнаружены у всех видов животных, которым вводился рибавирин, поэтому следует соблюдать чрезвычайную осторожность, чтобы избежать беременности у пациенток и у женщин-партнерш пациентов мужского пола (см. Краткую характеристику лекарственного средства рибавирин).

 Пациенты после трансплантации органов

 Безопасность и эффективность препарата при лечении инфекции гепатита С у пациентов до, во время или после трансплантации печени или других органов не установлены.

Коинфекция ВГС / ВИЧ (вирус иммунодефицита человека)

Безопасность и эффективность препарата при лечении инфекции гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ не установлены.

Коинфекция ВГС / ВГВ (вирус гепатита В)

Безопасность и эффективность препарата при лечении инфекции гепатита С у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Клинические данные у пациентов в возрасте от 65 лет и старше ограничены. В клинических исследованиях препарата в сочетании с софосбувир или интерфероном-альфа и рибавирином никаких различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось.

Дети

Даклавироцирл не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность в этой категории пациентов не установлены.

Важная информация о некоторых компонентах препарата

Даклавироцирл содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Даклавироцирл противопоказан для совместного применения с лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами цитохрома CYP3A4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и зверобой ( Hypericum perforatum) из-за вероятности снижения силы воздействия и потери эффективности препарата.

Потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3A4 и P-gp. Сильные или умеренные индукторы CYP3A4 и P-gp могут снизить уровни в плазме крови и терапевтический эффект. Совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, в то время как корректировка дозы препарата рекомендуется при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp.

Сильные ингибиторы CYP3A4 могут увеличить уровни в плазме даклатасвиру. Корректировка дозы Даклавироцирл рекомендуется при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Совместное введение лекарственных средств, которые подавляют активность P-gp, имеет ограниченное влияние на действие даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, полипептида-транспортера органических анионов (OATP) 1B1, транспортера органических катионов (ОСТ) 1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Введение препарата может увеличить системное воздействие лекарственных препаратов, которые являются субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, которые могут увеличить или удлинить их терапевтический эффект и побочные реакции. Следует соблюдать осторожность, если лекарственное средство имеет узкий терапевтический диапазон.

Сводная таблица взаимодействия

Таблице 3 приведена информация, полученная в ходе исследований межлекарственного взаимодействия даклатасвира, включая клинические рекомендации относительно установленных или потенциально значимых лекарственных взаимодействий.

Клинически значимое увеличение концентрации, обозначено "↑",

клинически значимое уменьшение "↓",

отсутствие клинически значимых изменений "↔".

Таблица не является исчерпывающей.

Таблица 3: Взаимодействие и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами

лекарственные средства по взаимодействие     Рекомендации по совместному введение      
терапевтических                      
направлениях                      
Противовирусные препараты, ВГС              
                 
Нуклеотидный аналог ингибитора полимеразы              
                 
Софосбувир 400 мг 1 р / д ↔  Даклатасвир * AUC: 0.95     Корректировка дозы      
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д) (0.82, 1.10) C max: 0.88 (0.78,     Даклавироцирл   или
Исследование, проведенное у 0.99) C min: 0.91 (0.71, 1.16)     софосбувир не нужно.    
пациентов с хронической                    
инфекцией ВГС   ↔  GS-331007 ** AUC: 1.0            
    (0.95, 1.08) C max: 0.8 (0.77,            
    0.90) C min: 1.4 (1.35, 1.53)            
    * сравнение для даклатасвиру было        
    исторической справкой (данные 3 исследований        
    даклатасвиру 60 мг 1 р / д с пегинтерферономальфа и        
    рибавирином)              
    * * GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом        
    пролекарства софосбувир.              
                     
ингибиторы протеазы                    
                 
боцепревир       Взаимодействие не изучалось.     Дозу Даклавироцирл следует
        Предполагается в связи с ингибированием CYP3A4 уменьшить до 30 мг 1 р / д при
        боцепревир:       совместном введении с
        ↑ Даклатасвир       боцепревир или   другими
                сильными ингибиторами
                CYP3A4.      
                   
Симепревир 150 мг 1 р / д     ↑ Даклатасвир AUC: 1.96     Корректировка дозы      
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)     (1.84, 2.10) C max: 1.50 (1.39,     Даклавироцирл   или
        1.62) C min: 2.68 (2.42, 2.98)     симепревиру не нужно.    
        ↑ Симепревир AUC: 1.44            
        (1.32, 1.56) C max: 1.39 (1.27,            
        1.52) C min: 1.49 (1.33, 1.67)            
                       

 

Телапревир 500 мг каждые 12 ч. ↑ Даклатасвир AUC: 2.32   Дозу Даклавироцирл следует  
      (2.06, 2.62) C max: 1.46 (1.28,   уменьшить до 30 мг 1 р / д при  
(Даклатасвир 20 мг 1 р / д) 1.66)   совместном введении с  
      Телапревир AUC: 0.94   телапревиром или   другими  
      (0.84, 1.04) C max: 1.01 (0.89,   сильными ингибиторами  
      1.14)   CYP3A4.      
      ↑ Даклатасвир          
             
Телапревир 750 мг каждые 8 ​​ч. AUC 2.15 (1.87, 2.48) C max: 1.22          
      (1.04, 1.44)          
(Даклатасвир 20 мг 1 р / д) ↔  Телапревир AUC 0.99 (0.95, 1.03) C max: 1.02        
      (0.95, 1.09) Ингибирование CYP3A4        
      телапревиром          
               
Другие противовирусные средства от ВГС              
               
Пегинтерферон альфа 180 мкг 1 Даклатасвир   Корректировка дозы      
раз / нед. и рибавирин 1000 мг или AUC: ↔ * C max: ↔ * C min:   Даклавироцирл, пегинтерферона  
1200 мг / д в виде двух отдельных ↔ *     альфа   или  
доз         рибавирина не нужно.    
      Пегинтерферон альфа C min: ↔      
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д) *            
      Рибавирин AUC: 0.94          
      (0.80,1.11) C max: 0.94 (0.79,          
      1.11)          
             
Исследование, проведенное у C min: 0.98 (0.82, 1.17)          
пациентов с хронической * Фармакокинетические параметры даклатасвиру при      
инфекцией ВГС     применении с интерфероном-альфа и рибавирином в этом      
      исследовании были подобные тем, которые наблюдались в      
      исследовании пациентов          
        с ВГС, которым проводилась      
      монотерапия даклатасвиром течение 14 дней.      
      Остаточные уровни пегинтерферона-альфа у      
      пациентов, получавших пегинтерферональфа,      
      рибавирин и даклатасвир, были подобные уровней у      
      пациентов, получавших      

пегинтерферон альфа, рибавирин и плацебо.

 

Противовирусных препаратов, ВИЧ ИЛИ ВГВ            
                 
ингибиторы протеазы                
             
атазанавир 300 ↑ Даклатасвир AUC * 2.10 (1.95,   Дозу Даклавироцирл следует уменьшить до 30 мг 1 р / д  
мг / ритонавир 100 мг 1 р / д   2.26) C max *: 1.35 (1.24, 1.47) C min *:   при совместном введении с  
(Даклатасвир 20 мг 1 р / д)         атазанавиром / ритонавиром или другими сильными      
    3.65 (3.25, 4.11)   ингибиторами CYP3A4.      
    ингибирования CYP3A4          
    ритонавиром            
    * Результаты нормализованы дозе          
    60 мг.            
             
Дарунавир / ритонавир   Взаимодействие не изучалось.   Из-за отсутствия данных совместное введение препарата  
Лопинавир / ритонавир   Предполагается в связи с   Даклавироцирл с Дарунавир или лопинавир не      
    ингибированием CYP3A4   рекомендуется.      
    ингибитором протеазы: ↑          
    Даклатасвир            
             
Нуклеозидные / нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI)        
               
Тенофовир дизопроксила   ↔  Даклатасвир AUC 1.10   Корректировка дозы Даклавироцирл или тенофовир не      
фумарат 300 мг 1 р / д   (1.01, 1.21) C max: 1.06 (0.98,   нужно.      
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)   1.15) C min: 1.15 (1.02, 1.30)          
    ↔  Тенофовир AUC 1.10          
    (1.05, 1.15) C max: 0.95 (0.89,          
    1.02) C min: 1.17 (1.10, 1.24)          
             
Ламивудин   Взаимодействие не изучалось.   Корректировка дозы Даклавироцирл или NRTI не нужно.  
Зидовудин   предусматривается:            
Эмтрицитабин   ↔  Даклатасвир            
Абакавир   ↔ NRTI            
диданозин                
Ставудин                
             
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI)        
             
Эфавиренц 600 мг 1 р / д   ↓ Даклатасвир AUC *: 0.68 (0.60,   Дозу Даклавироцирл следует увеличить до 90 мг 1 р / д  
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д / 120 мг 1 р / 0.78) C max *: 0.83 (0.76, 0.92) C min *: 0.при41 совместном введении с  
д)   (0.34, 0.50) Индуцирование   Эфавиренц.      
      CYP3A4          
    эфавиренц            
    * Результаты нормализованы          
    дозе 60 мг.            
           
этравирин   Взаимодействие не изучалось.   Из-за отсутствия данных совместное введение препарата  
невирапин   Предполагается в связи с   Даклавироцирл и этравирина или невирапина не      
    индуцированием CYP3A4   рекомендуется.      
    этравирин или          
    Вирамуном:            
    ↓ Даклатасвир            
                 

 

Рилпивирин     Взаимодействие не изучалось. Корректировка дозы Даклавироцирл или рилпивирину не    
      предусматривается:   нужно.      
      Даклатасвир          
      Рилпивирин          
                 
ингибиторы интегразы                
               
ралтегравир     Взаимодействие не изучалось. Корректировка дозы Даклавироцирл или ингибитора      
Долутегравир     предусматривается:   интегразы не нужно.      
      Даклатасвир          
      ингибитор интегразы          
                 
ингибитор слияния                
           
Енфувиртид     Взаимодействие не изучалось. Корректировка дозы Даклавироцирл или енфувиртиду не    
      предусматривается:   нужно.      
      Даклатасвир          
      Енфувиртид          
               
Антагонист рецептора CCR5              
               
маравирок     Взаимодействие не изучалось. Корректировка дозы Даклавироцирл или маравирок не      
      предусматривается:   нужно.      
      Даклатасвир          
      маравирок          
               
усилитель фармакокинетики              
         
схема с содержанием Взаимодействие не изучалось. Дозу Даклавироцирл следует уменьшить до 30 мг 1 р / д    
кобицистату     Предполагается в связи с   при совместном введении с  
      ингибированием CYP3A4 кобицистатом или другими сильными ингибиторами CYP3A4.      
      кобицистатом:          
      ↑ Даклатасвир          
кислотоснижающие СРЕДСТВА            
               
Антагонисты Н2-рецепторов              
               
Фамотидин 40 мг 1 доза   Даклатасвир AUC: 0.82 Корректировка дозы Даклавироцирл не нужно.      
(Даклатасвир 60 мг 1 доза) (0.70, 0.96) C max: 0.56 (0.46,        
      0.67) C min: 0.89 (0.75, 1.06)        
      Увеличение рН желудка          
               
Ингибиторы протонной помпы              
               
Омепразол 40 мг 1 р / д   Даклатасвир AUC: 0.84 Корректировка дозы Даклавироцирл не нужно.      
(Даклатасвир 60 мг 1 доза) (0.73, 0.96) C max: 0.64 (0.54,        
      0.77) C min: 0.92 (0.80, 1.05)        
      Увеличение рН желудка          
               
Антибактериальные препараты            
         
кларитромицин   Взаимодействие не изучалось. Дозу Даклавироцирл следует уменьшить до 30 мг 1 р / д    
Телитромицин     Предполагается в связи с   при совместном введении с  
      ингибированием CYP3A4 кларитромицином, телитромицином или другими сильными      
      антибактериальным   ингибиторами CYP3A4.      
      препаратом:          
      ↑ Даклатасвир          
                   

 

эритромицин   Взаимодействие не изучалось. введение препарата Даклавироцирл с
    Предполагается в связи с   эритромицин может увеличить концентрации    
    ингибированием CYP3A4 даклатасвиру. Рекомендуется соблюдать осторожность.
    антибактериальным            
    препаратом:            
    ↑ Даклатасвир            
       
азитромицин   Взаимодействие не изучалось. Корректировка дозы Даклавироцирл или азитромицина
Ципрофлоксацин   предусматривается:   или ципрофлоксацина не нужно.    
    Даклатасвир            
    Азитромицин или            
    ципрофлоксацин            
                   
АНТИКОАГУЛЯНТЫ                
     
дабигатрана этексилат   Взаимодействие не изучалось. Рекомендуется соблюдать осторожность при начале
    Предполагается в связи с   лечения Даклавироцирл у пациентов, получающих
    ингибированием P-gp дабигатрана этексилат или другие кишечные субстраты
    даклатасвиром:   P-gp, которые имеют узкий терапевтический диапазон.
    ↑ дабигатрана этексилат            
       
варфарин   Взаимодействие не изучалось. Корректировка дозы Даклавироцирл или варфарина не
    предусматривается:   требуется.        
    Даклатасвир            
    варфарин            
                   
противосудорожные препараты                
         
Карбамазепин   Взаимодействие не изучалось. Совместное введение препарата Даклавироцирл с    
Окскарбазепин   Предполагается в связи с   карбамазепином,   окскарбазепином,
Фенобарбитал   индуцированием CYP3A4 фенобарбиталом, фенитоином или   другими
Фенитоин   противосудорожным   сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см.
    препаратом:   4.3).        
    ↓ Даклатасвир            
                   
АНТИДЕПРЕССАНТЫ                
             
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина            
       
Эсциталопрам 10 мг 1 р / д   Даклатасвир AUC 1.12 Корректировка дозы Даклавироцирл или эсциталопрама
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)   (1.01, 1.26) C max: 1.14 (0.98, не нужно.        
    1.32) C min: 1.23 (1.09, 1.38)          
    ↔ Эсциталопрам AUC 1.05          
    (1.02, 1.08) C max: 1.00 (0.92,          
    1.08) C min: 1.10 (1.04, 1.16)          
                   
противогрибковые препараты                
       
Кетоконазол 400 мг 1 р / д   ↑ Даклатасвир AUC 3.00   Дозу Даклавироцирл следует уменьшить до 30 мг 1 р / д
(Даклатасвир 10 мг 1 доза)   (2.62, 3.44) C max: 1.57 (1.31, при совместном введении     с
    1.88) Ингибирование   кетоконазолом или другими сильными
      CYP3A4 ингибиторами CYP3A4.      
    кетоконазолом            
                   

 

Итраконазол Взаимодействие не изучалось.            
позаконазол Предполагается в связи с            
Вориконазол ингибированием CYP3A4            
  противогрибковым              
  препаратом:              
  ↑ Даклатасвир              
           
флуконазол Взаимодействие не изучалось. предусматриваются незначительные повышение  
  Предполагается в связи с концентрации даклатасвиру, но корректировки дозы препарата  
  ингибированием CYP3A4 Даклавироцирл или флуконазола не требуется.    
  противогрибковым              
  препаратом:              
  ↑ Даклатасвир              
  ↔  флуконазол              
                 
антимикобактериальная ПРЕПАРАТЫ              
         
Рифампицин 600 мг 1 р / д ↓   Даклатасвир AUC: 0.21 (0.19, Совместное введение препарата Даклавироцирл с    
(Даклатасвир 60 мг 1 доза) 0.23) C max: 0.44 (0.40, рифампицин, рифабутин, рифапентин или другими    
  0.48)   сильными индукторами CYP3A4    
  Индуцирование CYP3A4 противопоказано (см. 4.3).        
  рифампицином              
               
рифабутин Взаимодействие не изучалось.            
рифапентин Предполагается в связи с            
  индуцированием CYP3A4            
  антимикобактериальная            
  препаратом:              
  ↓ Даклатасвир              
                 
Сердечно-сосудистые средства                
                 
антиаритмические препараты                
       
Дигоксин 0.125 мг 1 р / д ↑ Дигоксин AUC: 1.27 (1.20, Дигоксин следует с осторожностью применять при совместном  
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д) 1.34) C max: 1.65 (1.52, 1.80) C min: введении с препаратом Даклавироцирл. сначала    
  1.18 (1.09, 1.28)   назначают наименьшую дозу  
  Ингибирование P-gp    
    дигоксина. Следует контролировать концентрацию диоксина  
  даклатасвиром    
    в сыворотке и использовать их для титрования дозы    
         
      дигоксина для получения желаемого клинического эффекта.  
             
амиодарон Взаимодействие не изучалось. Используют, только если никакой     другой  
      альтернативы существует.  рекомендуется  
      тщательный мониторинг, если это лекарственное средство  
      вводится с препаратом Даклавироцирл в сочетании с  
      софосбувир (см. разделы 4.4 и        
      4.8).          
                 
Блокаторы кальциевых каналов                
       
Дилтиазем Взаимодействие не изучалось. Введение препарата Даклавироцирл с любым из этих  
Нифедипин Предполагается в связи с блокаторов кальциевых каналов может привести    
Амлодипин ингибированием CYP3A4 к увеличение   концентраций  
  блокиратором кальциевых даклатасвиру. Рекомендуется соблюдать осторожность.  
  каналов:              
  ↑ Даклатасвир              
                 

 

верапамил Взаимодействие не изучалось. введение препарата Даклавироцирл с
  Предполагается в связи с верапамилом может привести к увеличению  
  ингибированием CYP3A4 и Pgp концентраций даклатасвиру. рекомендуется  
  верапамилом: соблюдать осторожность.    

Даклатасвир

кортикостероидов                
         
системный дексаметазон Взаимодействие не изучалось.   Совместное введение препарата Даклавироцирл с
    Предполагается в связи с системным дексаметазоном или другими
    индуцированием CYP3A4 сильными индукторами CYP3A4 противопоказано (см.
    дексаметазоном:   4.3).        
    ↓ Даклатасвир            
                   
биодобавки                
         
зверобой   Взаимодействие не изучалось. Совместное введение препарата Даклавироцирл со
( Hypericum perforatum)   Предполагается в связи с зверобоем или другими сильными индукторами CYP3A4
    индуцированием CYP3A4 противопоказано (см. 4.3). (См. 4.3).    
    зверобоем:            
    ↓ Даклатасвир            
                   
гормональные контрацептивы                
             
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 р / д в Этинилэстрадиол AUC пероральный контрацептив, содержащий
течение 21 дней +   1.01 (0.95, 1.07) C max: 1.11 этинилэстрадиол 35 мкг и норелгестромат
норелгестромат   (1.02, 1.20)   0.180 / 0.215 / 0.250 мг, рекомендуется при
0.180 / 0.215 / 0.250 мг 1 р / д в   Норэлгестромин AUC применении Даклавироцирл.   другие
течение 7/7/7 дней   1.12 (1.06, 1.17) C max: 1.06 пероральные контрацептивы исследовались.
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)   (0.99, 1.14)            
    Норгестрел AUC 1.12          
    (1.02, 1.23) C max: 1.07 (0.99,          
    1.16)            
                   
Иммунодепрессантов                
           
Циклоспорин 400 мг 1 доза   Даклатасвир AUC 1.40 Корректировка дозы любого из этих лекарственных средств
    (1.29, 1.53) C max: 1.04 (0.94, при совместном введении препарата Даклавироцирл с
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)   1.15) C min: 1.56 (1.41, 1.71) циклоспорином, такролимусом, сиролимус или
          микофенолятом мофетами не нужно.    
    Циклоспорин AUC: 1.03          
    (0.97, 1.09) C max: 0.96 (0.91,          
    1.02)            
                 
Такролимус 5 мг 1 доза   Даклатасвир AUC 1.05          
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)   (1.03, 1.07) C max: 1.07 (1.02,          
    1.12) C min: 1.10 (1.03, 1.19)          
    Такролимус AUC 1.00          
    (0.88, 1.13) C max: 1.05 (0.90,          
    1.23)            
               
сиролимус   Взаимодействие не изучалось.          
Микофенолят мофетил   предусматривается:            
    Даклатасвир            
    иммунодепрессант            
                   

 

Розувастатин 10 мг 1     ↑ Розувастатин AUC: 1.58 (1.44,   Даклавироцирл следует с осторожностью применять с  
доза     1.74) C max: 2.04 (1.83, 2.26)   розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP.  
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)   Ингибирование OATP 1B1 и BCRP            
      даклатасвиром              
                     
Аторвастатин     Взаимодействие не изучалось.              
Флувастатин     Предполагается в связи с              
Симвастатин     ингибированием OATP 1B1 и / или            
Питавастатин       BCRP              
Правастатин     даклатасвиром:              
      ↑ концентрация статина              
                   
Наркотические анальгетики Бупренорфин /              
                 
налоксон, 8/2 мг - 24/6 мг 1 р / д суточная   Корректировка дозы Даклавироцирл или бупренорфина  
индивидуализирована доза * Даклатасвир    
AUC: ↔ * C max: ↔ * C min:   не требуется.          
    ↔ *                
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д) Бупренорфин AUC: 1.31              
* Оценивалось у взрослых с (1.15, 1.48) C max: 1.30 (1.03,              
опиоидной зависимостью, 1.64) C min: 1.20 (1.15, 1.48)              
постоянно получают                      
поддерживающую терапию Норбупренорфин AUC:              
бупренорфином /   1.62 (1.33, 1.96) C max: 1.65              
налоксоном.   (1.38, 1.99) C min: 1.46 (1.16,              
    1.83)              
    * В сравнению с            
    историческими данными.              
           
Метадон, 40-120 мг 1 р / д Даклатасвир   Корректировка дозы Даклавироцирл или метадона не  
индивидуализирована доза * AUC: ↔ * C max: ↔ * C min:   требуется.          
    ↔ *                
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)                    
* Оценивалось у взрослых с R-метадон AUC: 1.08              
опиоидной зависимостью, (0.94, 1.24) C max: 1.07 (0.97,              
постоянно получают   1.18) C min: 1.08 (0.93, 1.26)              
поддерживающую терапию                    
метадоном.   * В сравнению с            
    историческими данными.              
                     
седативные препараты                    
                       
бензодиазепины                      
                     
Мидазолам 5 мг 1 доза     Мидазолам AUC: 0.87   корректировка дозы мидазолама, других  
(Даклатасвир 60 мг 1 р / д)   (0.83, 0.92) C max: 0.95 (0.88,   бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 при  
    1.04)   совместном введении с препаратом  
            Даклавироцирл не нужно.        
                     
триазолам     Взаимодействие не изучалось.              

 

Клинически значимое влияние на фармакокинетику любого лекарственного средства не ожидается при совместном введении даклатасвира с любым из следующих средств: ингибиторы PDE-5, лекарственные препараты класса ингибиторов АПФ (например, эналаприл), лекарственные средства класса антагонистов рецепторов ангиотензина II (например, лозартан, ирбесартан, ольмезартан, кандесартан, валсартан).

дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.

Лактация

Неизвестно, проникает даклатасвир в грудное молоко. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные исследований на животных показали проникновения даклатасвира и его метаболитов в молоко. Риск для новорожденного / младенца не может быть исключен. Матерей следует проинструктировать не кормить грудью, если они принимают Даклавироцирл.

Репродуктивная функция

Данных о влиянии даклатасвира на репродуктивную функцию у человека нет.

У крыс влияние на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами

При лечении препаратом в сочетании с софосбувир наблюдались случаи головокружения. При лечении препаратом в комбинации с интерфероном-альфа и рибавирином наблюдались случаи головокружения, нарушение внимания, нечеткости зрения и снижение остроты зрения.

Нежелательные явления

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности даклатасвира основывается на данных о 798 пациентов с хронической инфекцией ВГС, которые получали Даклавироцирл 60 мг 1 р / д или в комбинации с софосбувир, с рибавирином или без него (n = 211) или в комбинации с интерфероном-альфа и рибавирином ( n = 587, объединенные данные) в рамках 8 клинических исследований.

Даклавироцирл в сочетании с софосбувир

 

Наиболее частыми побочными реакциями были усталость, головная боль и тошнота. Побочные реакции класс 3 или 4 не сообщались. Два пациента вышли из исследования из-за побочных эффектов, которые считались не связанными с лечением.

Даклавироцирл в комбинации с интерфероном-альфа и рибавирином

Наиболее частыми побочными реакциями были усталость, головная боль, зуд, бессонница, гриппоподобные заболевания, сухость кожи, тошнота, снижение аппетита, алопеция, сыпь, астения, раздражительность, боль в мышцах, анемия, гипертермия, кашель, одышка, нейтропения, диарея и артралгия. Наиболее частыми побочными реакциями крайней мере 3 степени тяжести (частота 1% или более) были нейтропения, анемия и лимфопения. Профиль безопасности даклатасвира в комбинации с интерфероном-альфа и рибавирином был подобный тому, который отмечался для пегинтерферона альфа и рибавирина отдельно, в том числе   у пациентов с циррозом печени.

Сводный список побочных реакций

Побочные реакции перечислены в Таблице 4 по классу системы органов и частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 - <1/10), нечасто (≥1 / 1000 - <1/100), редко ( ≥1 / 10000 - <1/1000) и очень редко (<1/10000). Внутри каждой группировки по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 4: Побочные реакции в клинических испытаниях

Системы органов побочные реакции
   
частота Даклавироцирл в сочетании с софосбувир ±
  рибавирин *
   

Со стороны крови и лимфатической системы часто

  анемия *
   
Со стороны обмена веществ и питания часто  
   
  снижение аппетита
   
Со стороны психической системы часто  
   
  депрессия, тревога, бессонница
   
Со стороны нервной системы очень часто  
   
  головная боль
   
часто головокружение, мигрень
   
Со стороны сосудов часто  
   
  приливы
   

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто

     
  кашель, одышка, одышка при физической нагрузке,
  заложенность носа
     
Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто
     
  тошнота
     
часто понос, боли в животе, запор, метеоризм,
  гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость
  во рту, рвота
     
Со стороны кожи и подкожных тканей часто    
     
  зуд, сухость кожи, алопеция, сыпь
     

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

часто артралгия, миалгия
   
Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто
   
  утомляемость
   
часто раздражительность
   

Аномальные лабораторные показатели

 

При клиническом испытании препарата Даклавироцирл в сочетании с софосбувир с рибавирином или без него у одного пациента в группе рибавирина наблюдалось снижение гемоглобина 3 степени.

 

Аномальные лабораторные показатели у пациентов, получавших Даклавироцирл, пегинтерферон альфа и рибавирин, были подобны получавших плацебо, пегинтерферон и рибавирин.

Передозировка

Опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических испытаниях ограничен. В клинических испытаниях фазы и здоровые добровольцы, получали до 100 мг 1 р / д в течение 14 дней или разовые дозы до 200 мг, не имели неожиданных побочных реакций.

Известного антидота при передозировке даклатасвира нет. Лечение передозировки даклатасвиром должно состоять из общих вспомогательных мероприятий, включая мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир сильно связан с белком (99%) и имеет молекулярную массу> 500, диализ вряд ли существенно снизит концентрацию даклатасвира в плазме крови.

Фармакологические свойства

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A) - многофункционального белка, который является одним из важнейших компонентов комплекса репликации ВГС. Даклатасвир подавляет репликацию РНК вируса и образования вириона.

Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного приема даклатасвира в дозе 60 мг 1 р / д в сочетании с интерфероном-альфа и рибавирином у пациентов, ранее не получавших лечения, с хроническим ВГС генотипа 1, среднее геометрическое (CV%) C max составило 1534 (58) нг / мл, AUC 0-24год. - 14122 (70) нг • ч. / Мл, а C min - 232 (83) нг / мл.

Абсорбция

Даклатасвир в виде таблетки легко поглощался после многократных доз максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 часа. C max, AUC и C min увеличивались почти дозопропорциональным образом. Состояние равновесия достигалось через 4 дня приема 1 раз в сутки. При дозе 60 мг концентрация даклатасвира была подобной у здоровых и ВГС-инфицированных субъектов.

Исследование in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом P-gp. Биодоступность препарата в форме таблеток - 67%.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

 

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин. после приема пищи с высоким содержанием жира снижал C max и AUC на 28% и 23%, соответственно, по сравнению с введением натощак. Введение даклатасвиру 60 мг после легкого приема пищи не изменяло концентрацию препарата.

 

Распределение

 

В равновесном состоянии связывания с белками в ВГС-инфицированных субъектов составляло примерно 99% и не зависело от дозы в исследуемом диапазоне доз (1-100 мг). У пациентов, получавших даклатасвир 60 мг (таблетки) внутрь с последующим введением 100 мкг [ 13 C, 15 N] , по оценкам, объем распределения в равновесном состоянии составлял 47 л.

Вывод

После приема здоровыми добровольцами одноразовых доз прпарата, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С] ), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема ВГС-инфицированными пациентами T1 / 2 был в диапазоне от 12 до 15 ч. У пациентов, принимавших даклатасвир 60 мг (таблетки) с последующим введением 100 мкг [13С, 15N], общий клиренс составлял 4.24 л / час.

Фармацевтические данные

Перечень вспомогательных веществ

Подвержена сушке распылением лактоза, микрокристаллическая целлюлоза РН 102, кроскармелоза натрия, диоксид кремния коллоидный, магния стеарат, опадрай II белый

6.2 Специальные меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 30 ⁰ C в сухом месте

6.3 Характер и содержимое контейнера

Картонная коробка, содержащая 2 блистера (бесцветный прозрачный Al / ПВХ / ПВДХ) по 14 таблеток с пленочным покрытием + инструкция по применению.

Производитель:

MARCYRL Pharmaceutical Industries - Эл Обоур - Египет